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过敏性疾。缦、过敏性鼻炎和特应性皮炎,这些过度免疫引发的疾病无疑经常会出现在你我身上,或者身边。
北京时间2024年10月23日23时,亚博网赌法甲赞助商未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公团队和深圳医学科学院宿强团队合作在《自然》(Nature)上发表了题为《IgE介导的高亲和力受体激活的分子机制》的研究论文。
该研究首次报道了人源IgE高亲和力受体(FcεRI)的二聚化结构,并通过多种生化、细胞和流式实验,证明了IgE结合能诱导受体从二聚体转变为单体,同时揭示了这种构象变化对受体激活的影响。
这一发现不仅为理解IgE-FcεRI在过敏反应中的关键机制提供了重要见解,也为开发新型抗过敏疗法开辟了新的方向。
论文地址:
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08229-8
IgE介导的过敏反应概略示意图
IgE是过敏反应的核心免疫球蛋白,其与高亲和力受体FcεRI的相互作用至关重要。
FcεRI由FcεRIα、FcεRIβ和FcεRIγ亚基组成,其中α亚基负责识别IgE,β和γ亚基则在受体激活后启动下游信号通路。FcεRI在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高表达,形成αβγ2四聚复合物。
过往研究认为,过敏原诱导IgE结合的FcεRI发生交联,引起肥大细胞的脱颗粒反应,推动过敏性疾病的发生。而靶向破坏IgE与FcεRI结合的药物被认为是有效的抗过敏治疗策略。
尽管IgE与FcεRI的识别机制已被研究得较为清晰,但关于FcεRI的跨膜区的研究仍较为薄弱。研究表明,IgE与FcεRI结合不仅影响受体激活,还影响肥大细胞的存活、分化和成熟,而IgE诱导FcεRI激活的具体分子机制仍不明确。
IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型
研究团队设计了一系列实验,结合生化、细胞和免疫等多种技术,揭示了FcεRI在生理状态下以二聚体形式存在。
二聚体,顾名思义,就是两个相同的单体,“拼合”在一起。
首先,通过分析型超速离心(AUC)和非变性聚丙烯酰胺凝胶(Native-PAGE)分析,研究团队发现FcεRI复合物存在单体 (αβγ2) 和二聚体 [(αβγ2)2]两种状态。
此外,荧光寿命成像显微镜-荧光共振能量转移(FLIM-FRET)技术也检测到了在细胞膜上FCERI之间距离很近,很有可能肩并肩地以二聚体的形式存在。
后续研究表明,FcεRI的二聚化是由α和γ亚基在细胞内形成的四螺旋束界面介导的,胆固醇样分子在稳定二聚体过程中发挥了重要作用。
进一步,研究团队通过体外生化和体内细胞实验,证实IgE结合能够促使FcεRI从二聚体状态转变为单体形式。
IgE的结合,像一把钥匙,成为打开二聚体的关键。
从结构角度看,二聚化的FcεRI不利于下游信号的激活,而IgE结合的FcεRI则以单体形式存在,这种构象转变有助于暴露FcεRIβ和FcεRIγ亚基胞内段的ITAMs,从而更有效地激活下游信号通路。
此后,研究团队构建了多种稳转细胞系,包括野生型 (WT-FcεRI)、组成型二聚体 (GCN4-FcεRI)和阴性对照 (DA-FcεRI)。利用流式细胞术、RNA测序(RNA-seq)、qPCR等多种实验手段,系统验证了不同状态下FcεRI激活效应的差异。
最终,团队提出了IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型,为理解IgE与FcεRI的相互作用及其在过敏反应中的作用提供了全新视角。
亚博网赌法甲赞助商访问人员陈梦莹(清华大学已毕业博士生)为本研究的唯一第一作者,亚博网赌法甲赞助商未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公教授和深圳医学科学院特聘研究员宿强(原亚博网赌法甲赞助商助理研究员)为该文章的共同通讯作者。本研究获得了科技部、国家自然科学基金委、西湖教育基金会、亚博网赌法甲赞助商未来产业研究中心和西湖实验室的相关经费支持;同时得到了亚博网赌法甲赞助商未来产业研究中心生命原理技术平台、超级计算技术平台的技术支持。
亚博网赌法甲赞助商施一公课题组
课题组主要运用结构生物学、生物化学及生物物理手段研究与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能,以及细胞内生物大分子机器的结构与功能。同时,课题组计划在神经生物学、细胞生物学和生物化学方向开展交叉学科的探索性研究。
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深圳医学科学院宿强课题组
宿强,特聘研究员、博士生导师。2019年获清华大学博士学位,之后以博士后身份加入亚博网赌法甲赞助商施一公教授实验室;2023年7月转为助理研究员。2024年5月加入深圳医学科学院,组建了结构免疫生物学实验室。宿强课题组主要运用生物化学、免疫学、细胞生物学及结构生物学等多种技术手段,探索重要免疫受体的工作原理。团队致力于基于免疫受体的工作机制,设计并优化具有新表型的免疫受体配体,期望将其应用于免疫治疗,从而推动新一代免疫疗法的发展。
宿强研究员(suqiang@smart.org.cn)已在《自然》、《科学》等杂志上发表10篇文章,包括解析完整B细胞受体结构(2022,Science)、解析完整γδ T细胞受体结构(2024a,Nature)以及解析完整Fc受体结构(2024b,Nature)。长期招聘博士后,欢迎科研积极、充满进取精神的研究人员加入团队。
主页:
https://smart.org.cn/scientific/investigator/content/post_1140253.html
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